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通过下一代蛋白质组学超越基因组学,可加速精密肿瘤学

12月3日,2020年
经过
biognosys.

过去十年在癌症研究中提出了重大进展,从详细了解单个肿瘤内的无数基因组变化到新型免疫治疗的发展。

这些进展促进了精密药物的承诺,疗法量身定制,以匹配每位患者疾病的分子构成。然而,肿瘤学管道的所有领域仍存在重大挑战,从药物发现和目标验证到鉴定临床相关的生物标志物以预测和监测治疗反应。

基因组学可以为癌症的遗传驱动程序提供深刻的见解,而转录组织脱落在失调的基因调节上。但只有蛋白质组 - 基因组的最终产出 - 在分子,组织和全身水平上进行更深的洞察力。

近年来,蛋白质组学领域经历了转化,实现了数千多种样品超过10,000个蛋白质的稳健和可重复的定量分析。与此同时,结构化学蛋白质技术的进步允许研究人员以前所未有的分辨率识别和映射药物结合位点。

共同成立于2008年,由Eth Zurich蛋白质组学先驱吕德尼·阿伯尔德 biognosys. 是下一代蛋白质组学领域的创新者,基于非偏析的定量质谱法开发一套技术,产品和服务。

在这一专业知识上,在主要的期刊上发表的快速增长的证据,并在主要的国际会议上展示了卓越的证据,表明蛋白质组学有可能改变肿瘤学的所有方面 - 从药物开发到试验和临床决策。

应用蛋白质组学在肿瘤药物发现中

大多数新型癌症治疗剂仍然失败 在沿着长凳到床边的旅程的某些时候,往往是由于缺乏疗效或不可接受的副作用。目标识别和验证以及识别可能的偏离目标效应,因此肿瘤药物发现中的主要挑战是关键挑战。

常规的表型药物发现方法,如大规模化学筛选,可以识别有前途的分子,但揭示了潜在的目标或作用机制的相对较少。

来自另一个方向,必须验证通过理性目标驱动的药物发现或功能遗传筛查的疗法,以确保它们以预期的方式工作,并识别和最小化不期望的偏离目标效果。

解决这些挑战的有希望的方法正在以无偏见的方式探测化合物和蛋白质在整个蛋白质组的背景下的相互作用。

有限的蛋白水解与质谱(Lip-MS)联合 是一种新的蛋白质结构分析技术,使用定量质谱法将药物结合蛋白与未结合蛋白质区分开,揭示了通过复合细胞或组织裂解物内的化合物结合的所有蛋白质。

重要的是,它是极少数的化学蛋白质技术技术之一,可以鉴定蛋白质靶标和配体相互作用而不具有化学改性或药物标记,并且可以检测来自哺乳动物细胞的复杂蛋白质组中的低丰度靶标。

准确地鉴定新型化合物的所有目标在药物发现过程中具有显着效用,在旅程中早期加速了命中的时间和潜在有害偏离目标效应的潜在有害偏离目标效应。

此外,最近开发了新型高分辨率方法(Lip-HR), 在2020年ena研讨会上提出,能够精确表征和预测脱靶结合位点和用肽级分辨率的药物诱导的构象变化。这提供了一种强大的方法,可以在肿瘤药物发现工具箱中揭示动作机制和目标验证机制。

额外的力量来自 将Lip-MS与自动化机器学习相结合 为了鉴定复合蛋白质Om中的复合结合位点,允许潜在药物候选的无偏肽水平靶去卷积和排名。

这种方法被Biognosys和合作者验证,他们展示 一项研究发表在 自然 它们能够鉴定和量化具有广泛的复合细胞裂解物的亲和力的新药靶标,包括相关肿瘤学靶标如激酶,磷酸酶,调节蛋白和膜蛋白的抑制剂。另外,它们能够为假定的高度特异性MEK1抑制剂Selumetinib识别新的脱靶结合位点。

鉴定临床生物标志物发现的蛋白质组学签名

近年来,近年来,癌症疗法的“一定尺寸 - 所有”方法不起作用,个体患者因其疾病的潜在分子化而不同地反应治疗。

临床相关的生物标志物,可以预测哪些患者可能会对特定治疗作出反应 增加临床试验成功的机会。对于高度有前途的免疫检查点抑制剂,这尤其如此,其中仍有相对较少的可靠性生物标志物来预测反应。

然而,基于基因组学或转录组织的生物标志物发现方法不能在表型水平上没有捕获身体内发生的情况的全部。

大规模的高通量发现蛋白质组学提供肿瘤组织或血浆蛋白质蛋白蛋白质的深度和无偏偏见,以非偏见的方式从包括组织,肿瘤和生物流体(如尿液)的各种复杂的临床样品中的响应和新型生物标志物的签名和血浆。

这提供了更好地理解肿瘤微环境和宿主免疫应答,有助于预测和优化治疗反应和无进展的存活。

与Institut Curie的研究人员合作,Biognosys使用 超反应监测 质谱(HRM-多发性硬化症) 分析用抗PD-1治疗治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的两枚血浆样品。

通过在样品中鉴定和量化数百种蛋白质,该团队鉴定了与对治疗的反应相关的鲁棒蛋白质组学签名和良好的无进展的存活结果。这包括已知的标记和治疗靶和涉及细胞粘附,细胞周期,炎症,免疫应答和代谢过程的分子。

在2020年提出的调查结果 ESMO.SITC. 国会,证实了该技术的预测和预测效用。

在另一个例子中, 在2020年的SITC国会提出,Int-Pickale的Biognosys和合作者使用基于无偏见的发现蛋白质组学,基于无偏见的数据采集质谱法,分析福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)黑色素瘤样品,由一线抗PD-1免疫疗法治疗的治疗 - 天真患者。

该团队鉴定了与抗PD-1免疫疗法的反应相关的鲁棒蛋白质组学签名,包括新的生物标志物,Ganglioside GM2活化剂(GM2A),与对治疗不良相关的关联。 GM2A先前已被证明是扰动T细胞功能,指向药物的潜在靶标,以增强PD-1阻断的功效。

将蛋白质组学在肿瘤中嵌入癌症

今天的蛋白质组学技术在多个样本中提供了数千种蛋白质的深度和无偏见的定量分析,利用并行化,自动化和数据科学,以便在规模中发现。

通过利用蛋白质组的见解,癌症研究人员可以超越常规的遗传和生化技术,加速药物发现和发展,并提供更深入的了解产后疾病和治疗反应的分子过程。

反过来,这将转化为培养从实验室到诊所的临床旅程的更多机会,支持精密癌症治疗的开发和应用,最终导致改善患者结果。

查看和下载2020年Biognosys提出的本文汇总的海报 ESMO., ena. SITC. congresses.

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主持人:Acquia.